“The Binding of Isaac: Four Souls” também tem a configuração de derrotar monstros. Após os jogadores derrotarem monstros jogando dados, vários efeitos serão acionados, incluindo a queda de algumas cartas, que serão descartadas de acordo com as características do monstro. Existem diferentes números de cartas descartadas. Essas cartas descartadas podem ajudar os jogadores a ganhar o jogo com mais facilidade.
