"The Binding of Isaac: Four Souls" juga memiliki setting mengalahkan monster. Setelah pemain mengalahkan monster dengan melempar dadu, berbagai efek akan terpicu, termasuk jatuhnya beberapa kartu, yang akan dijatuhkan sesuai dengan karakteristik monster tersebut. Ada berbagai jumlah kartu yang dijatuhkan. Kartu yang dijatuhkan ini dapat membantu pemain memenangkan permainan dengan lebih mudah.
